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Peptidsynthese

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André Otto
Peptidsynthese
lernst du in der 9. Klasse - 10. Klasse

Beschreibung Peptidsynthese

Zwei Probleme gibt es bei der Peptidsynthese zu bewerkstelligen: (a) Die milde Wasserabspaltung und (b) die Reaktion mit den richtigen funktionellen Gruppen. Ersteres wird durch wasserziehenden Verbindungen wie DCC gelöst. Die „richtige“ Reaktion erreicht man, indem man die anderen funktionellen Gruppen mit Schutzgruppen versieht. Die chemische Synthese kann automatisiert werden, liefert aber nur Peptide mit einer Aminosäurezahl im zwei- bis dreistelligen Bereich. Die Biosynthese verläuft ähnlich, Das zu vergrößernde Peptid hat stets eine freie Carboxylg-Guppe und eine gechützte Amino-Gruppe.

Transkript Peptidsynthese

Guten Tag und herzlich willkommen. In diesem Video geht es um die Peptidsynthese. Ihr solltet einige Vorkenntnisse für dieses Video mitbringen. Ihr solltet über Aminosäuren bereits gut bescheid wissen, wissen, was Peptide sind. Die Begriffe Konstitutionsisomere, Sequenz und Primärstruktur sollten für euch gut bekannt sein. Ich möchte euch in diesem Video die Grundideen der Peptidsynthese vermitteln. Das Video ist in 5 Abschnitte gegliedert. 1. Bedeutung 2. Probleme 3. Syntheseverlauf 4. Chemische Synthese und Biosynthese und 5. Zusammenfassung   1. Bedeutung Jedes Peptid, jedes Protein, verfügt über eine spezifische Struktur. Die Struktur eines Peptids steht in engem Zusammenhang mit seiner Funktion. Es ist bereits gelungen, viele natürlich Peptide im Labor zu synthetisieren. Dazu zählt das Insulin.   2. Probleme Nehmen wir die Reaktion zweier einfacher Aminosäuren. Der Aminosäure Glycin und der Aminosäure Alanin. Treffen die Moleküle in der richtigen Konstellation aufeinander, so werden entsprechend eine OH-Gruppe und ein Wasserstoffatom abgespalten. Im Ergebnis entsteht ein Molekül Wasser. Das gebildete Molekül ist ein Dipeptid. Man kann es entsprechend an der Carbonylgruppe vergrößern, indem es mit der Aminogruppe einer weiteren Aminosäure reagiert, usw. Lässt sich diese Reaktion wirklich so einfach verwirklichen? Die Antwort ist nein. Abgesehen von allen präparativen Ungelegenheiten, gibt es hier 2 grundsätzliche Probleme. 1. benötigt man hier eine milde Entwässerung, denn die Reaktionsgemische dürfen keinen hohen Temperaturen ausgesetzt werden. 2. muss hier die richtige Reaktion ablaufen. Was bedeutet das? Richtige Reaktion bedeutet, dass die richtige OH-Gruppe mit dem richtigen Wasserstoffatom reagiert. Im umgekehrten Fall wäre es die falsche Reaktion. Die Entwässerung 1. bewerkstelligt man, indem man zum Reaktionsgemisch ein stark wasserziehendes Agens hinzufügt. Ein solches Dehydratisierungsmittel ist die Dicyclohexylcarbodiimid, kurz  DCC. Im Ergebnis der Addition eines Wassermoleküls bildet sich Diphenylharnstoff. Wie kann man aber nun erreichen, dass 2. die richtige Reaktion abläuft. Das heißt, dass die beiden anderen Gruppen, die Aminogruppe und die Carbonylgruppe nicht miteinander reagieren. Die Lösung des Problems sind sogenannte Schutzgruppen, mit dem die entsprechenden Gruppen, die nicht reagieren sollen, versiegelt werden. Es gibt davon verschiedene. Ich möchte sie hier stellvertretend für alle schematisch als S1 und S2 bezeichnen. Nach erfolgtem Schutz können nun die übrig gebliebenen Fragmente von Glycin und Analin in Reaktion treten. Nach Wasserabspaltung bildet sich ein Dipeptid. Die Abkürzung dieses Dipeptids im 3-Buchstabencode lautet S1-Gly-Ala-S2. Nun wird die Schutzgruppe S2 abgelöst. Es bildet sich das Dipeptid S1-Gly-Ala-OH. Das gebildete Dipeptid kann mit einem weiteren Aminosäuremolekül reagieren. Dieses ist an der Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe versehen. Es entsteht ein Molekül, das aus 3 Aminosäurefragmenten zusammengesetzt ist. Das Wassermolekül ist aus der OH-Gruppe der Carboxylgruppe und dem Wasserstoffatom aus der Aminogruppe entstanden. Im 3-Buchstabencode heißt die neu entstandene Verbindung S1-Gly-Ala-Phe-S2. Die letzte hinzugetretene Aminosäure ist Phenylanalin. Es handelt sich bei dem neu entstandenen Molekül um ein Tripeptid. Nach Abspaltung der Schutzgruppen S1 und S2, erhält man das neutrale Tripeptid. Im 3-Buchstabencode heißt es H-Gly-Ala-Phe-OH. Somit ist es gelungen, die Synthese eines Tripeptids im Laboratorium zu vollziehen.   4. Chemische Synthese und Biosynthese Die chemische Synthese wird auch als Merrifield-Festphasen-Peptidsynthese bezeichnet. Inzwischen ist diese Methode automatisierbar. Sie ist allerdings nur geeignet für die Synthese kleiner und mittlerer Peptide. So kann z.B. Insulin mit 2 Ketten von entsprechend 21 und 30 Aminosäuren synthetisiert werden. Es ist auch gelungen, Ribonuclease mit 124 Aminosäuren zu synthetisieren. Die Biosynthese funktioniert ähnlich. Wobei immer das Carboxylende des schon gebildeten Peptids mit der Aminogruppe der hinzutretenden Aminosäure reagiert. Das Peptidmolekül stellt seine Carboxylgruppe zur Verfügung. Es reagiert mit der Aminogruppe der Aminosäure. Bei dieser Reaktion wird, wie wir wissen, Wasser abgespalten, und es bildet sich ein Peptid, das um eine Aminosäure reicher ist. Entscheidend bei der Biosynthese ist die Wirkung von Enzymen und Trägermolekülen.   5. Zusammenfassung Bei der Biosynthese können Aminosäuremoleküle miteinander reagieren und Peptide bilden, so wie hier ein Molekül Glycin mit einem Molekül Alanin. Zwei Probleme gibt es bei der Reaktion. Das 1. Problem ist eine milde Wasserabspaltung, als Dehydratisierungsmittel wird DCC,  Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet. Als 2. werden die funktionellen Gruppen, die nicht reagieren sollen, mit Schutzgruppen versiegelt. Nach vollendeter Reaktion wird die Schutzgruppe an der Carboxylgruppe abgespalten. Die Carboxylgruppe kann mit einer Aminogruppe einer weiteren Aminosäure reagieren, usw.  Bei der chemischen Synthese können Peptide in der Größenordnung von etwa 100 Aminosäuren synthetisiert werden. Die Biosynthese erfolgt ähnlich. Hier sind Enzyme und Trägermoleküle für den erfolgreichen Verlauf verantwortlich.   Ich danke für die Aufmerksamkeit. Alles Gute. Auf Wiedersehen.  

2 Kommentare

2 Kommentare
  1. Das hängt vom pH - Wert ab:
    sauer: jede Aminogruppe -NH2 trägt die Ladung +1: -NH3+
    basisch: jede Carboxygruppe -COOH trägt die Ladung -1: -COO-
    Bei Arg (Superbase) +1 auch im Basischen.
    Dann addieren.
    Das Problem entzieht sich der "Erklärung". Man muss Beispiele betrachten und üben.
    A. O.

    Von André Otto, vor mehr als 6 Jahren
  2. Wie kann man die Nettoladung eines Tripeptids herausbekommen? Oder sind Tripeptide generell immer mit einer Nullladung versehen? :)

    Von Juliti Butterfly, vor mehr als 6 Jahren

Peptidsynthese Übung

Du möchtest dein gelerntes Wissen anwenden? Mit den Aufgaben zum Video Peptidsynthese kannst du es wiederholen und üben.
  • Definiere die Begriffe rund um Peptide.

    Tipps

    Dieses Molekül ist ein Oligopeptid.

    Lösung

    Ein Peptid ist eine organische Verbindung, die sich aus Aminosäuren zusammensetzt, die über eine Amidbindung miteinander verknüpft sind. Diese Verknüpfung erfolgt über eine Carboxyl-Gruppe einer Aminosäure und einer Amino-Gruppe in einer anderen Aminosäure. Daraus lässt sich erkennen, dass Aminosäuren eine Klasse an organischen Verbindungen beschreibt, die mindestens eine Carboxyl- und eine Amino-Funktion im selben Molekül tragen.

    Die Primärstruktur eines Peptids ist die unterste Strukturebene, d.h. die Anordnung der Aminosäuren im Peptid, diese Anordnung wird auch als Aminosäuresequenz bezeichnet.

    Die Sekundärstruktur bezeichnet die Zusammensetzung des Peptids aus besonders häufig auftretenden Motiven für die räumliche Anordnung der Aminosäuren, wie z.B. der $\alpha$-Helix- oder dem $\beta$-Faltblattstruktur. Die räumliche Anordnung der Polypepitkette wird durch die Tertiärstruktur beschrieben.

    Der Zusammenhalt einer Peptidkette wird übrigens nicht nur durch die Amidbindung hergestellt, sondern es erfolgen ebenfalls intramolekulare Verknüpfungen wie Disulfidbrücken.

  • Benenne die folgenden Aminosäuren.

    Tipps

    Glycin ist die einzige Aminosäure, die keine Stereochemie aufweist.

    Cystein ist eine der wenigen Aminosäuren, die neben Kohlenstoff, Stickstoff, Wasserstoff und Sauerstoff ein weiteres Element enthält.

    Lösung

    Aminosäuren sind eine Gruppe organischer Substanzen, die sowohl eine Carboxyl-Gruppe als auch eine Amino-Gruppe am selben Kohlenstoffatomzentrum tragen. Außer bei Glycin (R = H) haben alle Aminosäuren Stereoisomere. Ihre Unterteilung erfolgt in essentielle und nicht essentielle Aminosäuren (nicht für den Körper notwendige AS). Man unterscheidet die 20 natürlichen Aminosäuren nach sauren (Glu, Asp), basischen (Lys), polaren (Val, Ala, Phe, Leu) und unpolaren (Cys, Ser) Seitengruppen.

  • Erkläre die chemische und biochemische Synthese von Peptiden.

    Tipps

    Nebenstehendes Bild zeigt den Aufbau eines allgemeinen Dipeptids.

    Schutzgruppen sind Substituenten, die verhindern, dass eine bestimmte Funktionaltítät in einem Molekül an der Reaktion teilnimmt.

    Lösung

    Um das Tripeptid im Labor zu synthetisieren, ist ein großer Aufwand notwendig. Zuerst muss die Carboxylgruppe vom Alanin geschützt werden. Dies erfolgt durch eine Veresterung mit z.B. Ethanol. Damit das Glycin in großen Ausbeuten umgesetzt werden kann, muss die Aminofunktionalität geschützt werden. Eine häufige Schutzgruppe ist das Phthalimid (ausgehend von Phthalsäureanhydrid). Jetzt können die beiden geschützten Substanzen zusammen gegeben werden.

    Danach muss die Aminofunktionalität von Glycin entschützt werden (Säure), um mit Leucin umgesetzt zu werden. Darüber hinaus muss beim Leucin ebenfalls die Aminogruppe geschützt werden. Eine andere häufig verwendete Gruppe ist die tert-Butoxycarbonyl (Boc)-Schutzgruppe.

    Im Anschluss kann das entschützte Dipeptid mit dem geschützten Leucin umgesetzt werden. Nach saurem Aufarbeiten liegt das vollständig entschützte Tripeptid OH-Ala-Gly-Leu-H vor. Anhand dieses sehr kleinen Peptids wird wahrscheinlich sehr deutlich, wie aufwendig das Verfahren ist. Deswegen werden viele Peptide über Enzymreaktionen oder die Merrifield-Festphasensynthese aufgebaut.

  • Entwickle den Buchstaben-Code für nachfolgende Peptide.

    Tipps

    Der Buchstaben-Code des Dipeptids setzt sich immer aus den zwei 3-Buchstaben-Codes für die Aminosäuren und deren jeweiligen noch vorhandenen funktionellen Gruppe zusammen.

    Um herauszufinden, welche Aminosäuren das Dipeptid bilden, spalte die Amidbindung mit Wasser.

    Reagiert die Carboxylgruppe von Asparagin mit der Aminogruppe vom Arginin, so lautet der Code: H-Asp-Arg-OH.

    Lösung

    Zur Bildung eines Peptids erfolgt die Verknüpfung von mindestens zwei Aminosäuren über eine Kondensationsreaktion. Bei dieser Reaktion kommt es zur Ausbildung der Amid-Bindung, an der eine Carboxylgruppe von Aminosäure A und eine Aminogruppe von Aminosäure B* beteiligt ist. Deswegen haben beide Aminosäuren A und B noch eine freie Funktionalität. Bei A betrifft dies die Aminofunktion und bei B die Carboxylfunktion.

    Im Buchstaben-Code erhält die Aminofunktion die Vorsilbe H und die Carboxylfunktion die Vorsilbe OH. Diese Benennung hat die Ursache, dass bei erneuter Verknüpfung Wasser abgespalten wird. Durch den Buchstaben-Code ist es damit möglich, die genaue Verknüpfung in einem Peptid anzugeben. Dies wird auch als Primärstruktur oder Aminosäurensequenz bezeichnet.

    Die Sequenzen haben folgende Konfiguration:

    • OH-Ala-Gly-OH: R
    • OH-Ala-Val-H: 3R, 6S
    • H-Leu-Gly-OH: R.

  • Bestimme die Bedingungen für eine gezielte Peptidsynthese.

    Tipps

    Die Bildung der Amidbindung ist eine Kondensationsreaktion.

    Eine Carboxylgruppe ist sehr viel reaktionsträger als andere Carbonylverbindungen in der selben Oxidationsstufe $(+III)$, wie z.B. das Nitril oder das Säurechlorid.

    Lösung

    Eine Aminosäure trägt prinzipiell immer zwei funktionelle, reaktive Gruppen: Die Carboxyl- und die Amino-Gruppe. Bei der Umsetzung von 2 verschiedenen Aminosäuren bestehen damit insgesamt zwei Möglichkeiten zur Kombination, z.B. eine Reaktion der Amino-Gruppe von Glycin mit der Carboxylgruppe von Alanin führt zum Dipeptid der Form: HO-Gly-Ala-H. Im Gegensatz dazu führt eine Kombination der Carboxylgruppe vom Glycin mit der Aminogruppe vom Alanin zum: H-Gly-Ala-OH Dipeptid. Um eine geplante Synthese durchzuführen, muss eine Gruppe in der Aminosäure blockiert werden, dies erfolgt durch Schutzgruppen, darüber hinaus muss die „reaktionsträge“ Carboxylgruppe durch Hilfsreagenzien aktiviert werden. Da die Amidbildung eine Kondensationsreaktion ist, wird die Reaktion durch wasserentziehende Mittel wie das DCC gefördert. Hohe Temperaturen zum Abscheiden von Wasser sind zu vermeiden, da sonst die Eduktmoleküle ebenfalls sieden oder zersetzt werden.

  • Bestimme die Schutzgruppen für einige funktionelle Gruppen.

    Tipps

    Die Diels-Alder Reaktion ist eine reversible Reaktion zwischen Dien und Dienophil.

    Nach Corey und Seebach dienen Diole zum Schutz von Carbonylverbindungen.

    Lösung

    Es gibt sehr viele verschiedene Schutzgruppen, die unter unterschiedlichen Bedingungen entfernt werden können. Unter anderem werden Schutzgruppen häufig zum Schutz von Carboxyl-, Amino- oder Alkengruppen eingesetzt.

    • Amine: Schutzgruppe: Boc, Phthalimid, Entfernung der Schutzgruppe: sauer
    • Alken: Schutzgruppe: Dien (DA-Rkt), Entfernung der Schutzgruppe: Temperaturerhöhung
    • Aldehyd: Schutzgruppe: Diol , Entfernung der Schutzgruppe: sauer
    • Carbonsäure: Schutzgruppe: Alkohol, Entfernung der Schutzgruppe: basisch
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